脾肿大的原因有多种。比如感染性因素，病毒感染如传染性单核细胞增多症，据统计这类患者中约有10% - 20%会出现脾肿大；细菌感染如伤寒，病程中可能有30% - 40%的患者有脾肿大情况，一般是轻度肿大。
感染性因素相关
病毒感染： 除了传染性单核细胞增多症，乙肝病毒感染也可能导致脾肿大，乙肝病毒持续复制会引发机体免疫反应，进而影响脾脏，使脾脏体积增大。细菌感染： 败血症也会引起脾肿大，细菌及其毒素持续刺激机体，导致脾脏充血、肿大，严重时脾脏质地可能变硬。
血液系统疾病相关
溶血性贫血： 如遗传性球形红细胞增多症，这是一种遗传性疾病，由于红细胞膜缺陷，红细胞容易被破坏，机体为了代偿红细胞的破坏，脾脏会参与红细胞的破坏过程，长期如此就会导致脾肿大。白血病： 急性白血病患者中，约有70% - 80%会出现脾肿大，尤其是慢性粒细胞白血病，脾脏往往明显肿大，可触及肋下数厘米甚至更多。
结缔组织病相关
系统性红斑狼疮： 这是一种自身免疫性结缔组织病，机体产生的自身抗体攻击自身组织，包括脾脏，导致脾脏免疫活性细胞增生，引起脾肿大。患者还可能伴有发热、皮疹、关节痛等其他症状。皮肌炎： 少数皮肌炎患者也可能出现脾肿大情况，其发病机制与自身免疫紊乱有关，免疫系统异常激活后影响脾脏的正常结构和功能。
淤血性因素相关
肝硬化： 各种原因引起的肝硬化，如乙肝后肝硬化、酒精性肝硬化等，都会导致门静脉高压，门静脉高压会使脾脏静脉回流受阻，血液淤积在脾脏内，引起脾脏被动性肿大。在肝硬化患者中，脾肿大的发生率较高，严重时还可能伴有脾功能亢进等表现。心功能不全： 慢性右心功能不全时，体循环淤血，导致脾脏淤血，进而引起脾肿大。比如风湿性心脏病导致右心功能不全的患者，就可能出现脾肿大的情况，同时还会有下肢水肿、颈静脉怒张等表现。