三叉神经疼的引发原因较多，比如约有90%左右的原发性三叉神经痛是由于颅内血管压迫三叉神经所致，具体来说，是颅内走行异常的血管，如小脑上动脉等，长期压迫三叉神经根部，导致神经脱髓鞘改变，从而引发异常放电，导致疼痛发作。
血管压迫因素：
血管解剖变异：正常情况下，血管与三叉神经相处融洽，但部分人群存在血管解剖变异，使得血管对三叉神经的压迫较为明显。例如，一些人的小脑上动脉位置异常，在三叉神经根部走行，随着年龄增长，血管逐渐发生动脉硬化，弹性减退，对三叉神经的压迫就会加重，进而引发疼痛。血管搏动刺激：动脉是有搏动的，长期的血管搏动刺激三叉神经，会影响神经的正常功能。这种持续的刺激会导致神经的电生理活动发生改变，使得神经传导出现异常，最终引发三叉神经疼。
神经脱髓鞘病变：
自身免疫因素：身体的自身免疫功能紊乱时，可能会攻击三叉神经的髓鞘，导致脱髓鞘病变。比如自身免疫性疾病发作时，免疫系统错误地将三叉神经的髓鞘当作外来异物进行攻击，使得髓鞘受损，神经的绝缘功能受到破坏，神经信号传导出现紊乱，从而引发疼痛。病毒感染影响：某些病毒感染也可能引发神经脱髓鞘。像带状疱疹病毒感染后，有可能累及三叉神经，引发神经的炎症反应，进而导致髓鞘破坏，出现脱髓鞘病变，最终诱发三叉神经疼。例如，有研究发现部分三叉神经痛患者在发病前有过带状疱疹病史。
其他少见因素：
肿瘤压迫：颅内的一些肿瘤，如听神经瘤、脑膜瘤等，也可能压迫三叉神经，导致三叉神经疼。不过这种情况相对较少见，肿瘤压迫三叉神经多是逐渐发生的，随着肿瘤的生长，对三叉神经的压迫越来越重，就会引发疼痛症状。外伤因素：头部受到外伤后，也有可能损伤三叉神经，从而引发三叉神经疼。比如头部遭受撞击等外伤，可能直接或间接导致三叉神经受损，引起神经传导异常，导致疼痛发生。但外伤引发三叉神经疼的情况相对不多见，一般有明确的头部外伤史作为诱因。