梅毒主要通过性接触传播，约95%的梅毒是通过无保护的性接触感染的。此外，母婴传播也是梅毒的重要传播途径，患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿，引起先天性梅毒。还有少数情况是通过接触污染的物品间接传播，比如接触含有梅毒螺旋体的内衣、被褥、毛巾、剃刀等，但这种情况相对较少见，大概占梅毒传播途径的1%左右。
性接触传播：
直接性接触： 与梅毒患者发生无保护的性行为时，梅毒螺旋体可通过生殖器、肛门等部位的黏膜或皮肤的微小破损侵入人体。在性行为过程中，无论是阴道性交、肛门性交还是口交，都有可能传播梅毒。比如在不洁性行为后，感染梅毒的风险就会明显增加。性伴侣数量多： 有多个性伴侣的人感染梅毒的几率会大大升高。因为性伴侣越多，接触到梅毒螺旋体的机会就越多。研究表明，性伴侣超过10个的人，感染梅毒的风险比只有1个性伴侣的人高出很多倍。
母婴传播：
孕期感染： 孕妇如果患有梅毒，在孕期时，梅毒螺旋体可通过胎盘传给胎儿，引起宫内感染。一般在怀孕4个月后，就有可能通过胎盘传播给胎儿，导致胎儿流产、早产、死胎或出生后患有先天性梅毒。比如患有梅毒的孕妇如果没有进行规范的治疗，大约有50%的胎儿会受到影响，出现流产、死产等情况。产程感染： 除了宫内感染，在分娩过程中，胎儿通过产道时也可能感染梅毒螺旋体。虽然这种情况相对宫内感染的几率低一些，但也不能忽视。
间接接触传播：
接触污染物品： 少数情况下，接触到被梅毒螺旋体污染的物品也可能感染梅毒。比如接触了梅毒患者使用过的毛巾、内裤、被褥等，而且自身皮肤或黏膜有破损时，就有可能被感染。不过这种传播方式的概率非常低，大概在1%以下。但如果皮肤有破损还接触了污染物品，就需要提高警惕。输血传播： 虽然现在对血液筛查很严格，但在过去医疗条件较差的时候，曾有因输入含有梅毒螺旋体的血液而感染梅毒的情况。不过现在正规医院的血液筛查很规范，这种通过输血感染梅毒的情况已经非常罕见了。