结缔组织病的病因目前尚未完全明确，可能与遗传、环境、免疫等多种因素有关。比如遗传因素方面，有研究发现某些特定的基因变异会增加患结缔组织病的风险，大约10%-20%的结缔组织病患者有家族遗传倾向。
遗传因素影响
基因易感性： 某些人类白细胞抗原（HLA）基因与结缔组织病的发病密切相关。例如，HLA-DR2、HLA-DR3等基因在系统性红斑狼疮等结缔组织病患者中的携带频率明显高于正常人群。家族聚集现象： 如果家族中有亲属患有结缔组织病，那么其他家庭成员患病的几率会比普通人群高。有统计显示，家族中有结缔组织病患者时，其亲属患病风险比无家族史者高2-5倍。
环境因素作用
感染因素： 一些病毒、细菌等病原体感染可能诱发结缔组织病。比如EB病毒感染与系统性红斑狼疮的发病可能存在关联，有研究发现部分系统性红斑狼疮患者在发病前有EB病毒感染史。另外，支原体、链球菌等感染也可能通过引发免疫反应，进而导致结缔组织病变。紫外线照射： 紫外线中的紫外线B（UVB）和紫外线A（UVA）会损伤皮肤细胞，促使机体产生自身抗体，从而增加患结缔组织病的风险。尤其是系统性红斑狼疮患者，长时间暴露在紫外线下容易导致病情复发或加重，大约有40%-60%的系统性红斑狼疮患者对紫外线敏感。
免疫异常机制
自身免疫反应： 正常情况下，免疫系统能识别自身和非自身物质，但在结缔组织病患者中，免疫系统出现紊乱，产生大量自身抗体，攻击自身的结缔组织。例如系统性硬化症患者体内会产生针对胶原蛋白等结缔组织成分的自身抗体。免疫细胞功能异常： T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞的功能失调也是关键因素。T细胞的调节功能失衡，可能导致B细胞过度活化，产生过多自身抗体。比如在类风湿关节炎患者中，存在T细胞亚群的失衡，使得免疫反应过度激活，攻击关节的结缔组织，引发炎症和关节破坏。