结缔组织病的病因目前尚未完全明确，但可能与以下因素有关。一般认为遗传因素可能起到一定作用，比如有研究发现某些特定基因的突变可能增加患结缔组织病的风险。另外，自身免疫异常也是重要因素，人体免疫系统错误地攻击自身的结缔组织，导致炎症和损伤。还有环境因素也可能参与其中，例如长期接触某些化学物质、病毒感染等都可能诱发结缔组织病。
遗传因素相关
基因易感性： 一些研究表明，特定的人类白细胞抗原（HLA）基因与结缔组织病的发生有关联。例如，在系统性红斑狼疮患者中，某些HLA基因型的携带频率高于正常人群。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有结缔组织病，那么其他家庭成员患病的风险会比普通人群有所增加。不过，这并不是说家族中有患者就一定会发病，只是相对风险有所升高。
自身免疫异常方面
免疫系统攻击自身组织： 正常情况下，免疫系统能够识别和清除外来的病原体等异物，但在结缔组织病患者体内，免疫系统出现紊乱，产生自身抗体，这些自身抗体针对自身的结缔组织成分，如系统性红斑狼疮患者体内会出现抗核抗体等多种自身抗体，这些抗体与自身组织结合，引发炎症反应，导致结缔组织受损。免疫调节失衡： 机体的免疫调节机制出现问题，T细胞和B细胞的功能异常，使得免疫反应不能被适度地调控，从而持续攻击自身的结缔组织，进而引发结缔组织病相关的一系列症状。
环境因素影响
化学物质接触： 长期接触一些有机溶剂、重金属等化学物质可能会增加患结缔组织病的风险。例如，长期在化工厂工作，接触到某些有毒化学物质的人群，相比一般人群，患结缔组织病的概率可能会有所上升。病毒感染： 某些病毒感染可能诱发结缔组织病。比如，EB病毒、丙型肝炎病毒等感染后，可能会触发机体的免疫异常反应，进而导致结缔组织受到攻击。例如，有研究发现部分系统性红斑狼疮患者在发病前有过EB病毒感染的经历。