三叉神经痛的主要原因目前认为与血管压迫有关，约有90%以上的原发性三叉神经痛是由于三叉神经出脑干区被走行的小动脉或静脉压迫所致。
血管压迫因素
动脉压迫： 常见的是小脑上动脉及其分支压迫三叉神经。这些动脉随着年龄增长可能会发生迂曲、硬化，从而对三叉神经产生压迫，导致神经脱髓鞘，引发异常神经冲动，进而引起三叉神经痛。一般在影像学检查中可以观察到这种血管与神经的压迫关系。静脉压迫： 静脉压迫相对动脉压迫发生率稍低，但也可能导致三叉神经痛。异常走行的静脉与三叉神经接触、压迫，同样会影响神经的正常功能，引发疼痛。
神经脱髓鞘改变
三叉神经感觉根或半月节部位发生脱髓鞘改变时，神经纤维之间的绝缘作用消失，使得神经冲动发生短路。这样一来，轻微的触觉刺激就可能通过短路引发剧烈的神经冲动，从而导致三叉神经痛发作。例如，正常情况下神经冲动是有序传导的，但脱髓鞘后，相邻神经纤维的冲动会相互干扰，产生错误的信号传递，最终表现为面部剧烈疼痛。
其他少见原因
肿瘤压迫： 颅内的一些肿瘤，如脑膜瘤、胆脂瘤等，如果生长在三叉神经周围，可能会压迫三叉神经，从而引起三叉神经痛。不过这种情况相对较少见，一般通过头颅CT或磁共振成像等检查可以发现肿瘤的存在。先天解剖异常： 少数人可能存在先天性的三叉神经解剖结构异常，比如神经出颅部位的结构异常，使得神经更容易受到各种因素的影响而引发疼痛。但这种情况在临床上相对比较罕见。