肢端肥大症主要是由垂体分泌过多生长激素（GH）引起的，而垂体分泌过多生长激素通常是因为垂体前叶的促生长激素细胞腺瘤所致，约占95%，其余5%是由下丘脑功能紊乱等其他因素引起。
垂体腺瘤引发
垂体生长激素细胞腺瘤： 这是最常见的原因。垂体中的生长激素细胞出现异常增生形成腺瘤，导致生长激素无节制地分泌。大部分肢端肥大症患者是因为垂体存在这样的腺瘤，使得生长激素持续大量分泌，进而引发一系列症状。腺瘤的特点： 这种腺瘤大多是良性的，但会持续分泌过多生长激素，影响机体代谢等多方面功能。一般通过垂体影像学检查可以发现垂体存在这样的腺瘤。
下丘脑功能紊乱影响
下丘脑调节功能异常： 下丘脑是调节垂体功能的重要结构，如果下丘脑功能出现紊乱，会影响对垂体生长激素分泌的调节。例如，下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）过多，就会刺激垂体生长激素细胞过度分泌生长激素，从而引发肢端肥大症。不过相对垂体腺瘤来说，下丘脑功能紊乱导致肢端肥大症的情况较少见。下丘脑病变因素： 像下丘脑的某些肿瘤、炎症等病变，可能会干扰正常的激素调节机制，使得生长激素的分泌失去正常调控，最终引发肢端肥大症相关表现。
其他罕见因素
异位GHRH分泌肿瘤： 身体其他部位的肿瘤可能会异位分泌生长激素释放激素（GHRH），这种异位分泌的GHRH会刺激垂体分泌过多生长激素。比如一些胰腺肿瘤、肺癌等可能会异位产生GHRH，进而导致肢端肥大症。不过这类情况非常罕见。生长激素细胞增生： 除了腺瘤，垂体生长激素细胞单纯性增生也可能导致生长激素分泌过多。虽然这种增生不如腺瘤常见，但也会引起肢端肥大症相关的临床表现，不过具体的发病机制还在进一步研究中。