结肠癌发病的原因较为复杂，目前研究发现，大约20%的结肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患结肠癌的风险明显升高。
遗传因素：
家族遗传倾向： 某些遗传性综合征会大大增加结肠癌发病风险，像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，使得机体修复DNA损伤的能力下降，从而容易引发结肠癌，这类人群通常在较年轻的时候就可能发病。基因突变影响： 一些特定基因的突变也和结肠癌有关，比如APC基因等，当这些基因发生突变时，会导致肠道细胞的生长和分化失控，逐渐发展为结肠癌。
饮食因素：
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，比如油炸食品、肥肉等，会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下会转化为致癌物质；而低纤维饮食会让肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，致癌物质与肠道黏膜接触的时间增加，从而增加结肠癌发病几率。有研究表明，长期高脂肪、低纤维饮食的人群，结肠癌发病风险比均衡饮食人群高3 - 5倍。加工肉类摄入过多： 像火腿、香肠等加工肉类，在加工过程中会产生亚硝酸盐等致癌物质，长期大量食用加工肉类会提高结肠癌的发病风险。
肠道疾病因素：
结肠息肉： 结肠息肉是结肠癌的癌前病变，如果结肠息肉长期不治疗，部分息肉会逐渐发生恶变形成结肠癌。尤其是腺瘤性息肉，其癌变的可能性相对较高，一般直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变风险明显增加。炎症性肠病： 例如溃疡性结肠炎，患者肠道长期处于炎症状态，肠道黏膜不断受到炎症的刺激，会反复修复，在这个过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。一般患溃疡性结肠炎10年以上的患者，结肠癌发病风险会显著升高。