咖啡斑形成的原因目前尚不十分明确，一般认为可能与遗传因素有关，约10% - 20%的咖啡斑患者有家族史。
遗传因素相关
基因遗传倾向：咖啡斑是一种常染色体显性遗传皮肤病，若家族中有直系亲属患有咖啡斑，那么后代遗传到相关致病基因的概率会增加。研究发现，某些特定的基因变异可能与咖啡斑的形成密切相关，这些基因变异会影响皮肤黑色素细胞的功能和分布，导致黑色素异常聚集，从而形成咖啡斑。
神经纤维瘤病关联
与神经纤维瘤病的关系：约70%以上的神经纤维瘤病Ⅰ型患者会出现咖啡斑。神经纤维瘤病Ⅰ型是一种常染色体显性遗传病，除了咖啡斑外，还会伴有皮肤牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、虹膜Lisch结节等表现。一般来说，当个体身上出现6个或更多直径大于1.5厘米的咖啡斑时，就要高度警惕神经纤维瘤病Ⅰ型的可能。
其他可能因素
胚胎发育过程异常：在胚胎发育早期，某些因素可能干扰了皮肤黑色素细胞的正常发育和分布，导致局部黑色素细胞分泌黑色素增多，进而形成咖啡斑。不过目前对于胚胎发育过程中具体哪些因素会导致这种异常还不是完全清晰，但这种胚胎发育阶段的异常被认为是咖啡斑形成的潜在原因之一。例如，胚胎在发育过程中受到一些未知的环境因素或自身基因调控异常的影响，都可能引发皮肤黑色素细胞的异常变化，最终形成咖啡斑。