肢端肥大症主要是由垂体前叶分泌过多生长激素（GH）所致，约95%是因垂体生长激素瘤引起。垂体生长激素瘤大多是良性肿瘤，发病年龄多在30~50岁之间。
垂体生长激素瘤引发
垂体生长激素瘤的形成：垂体生长激素瘤的具体发病机制尚不完全明确，但可能与垂体细胞的异常增殖有关。这些肿瘤细胞不受正常的内分泌调节机制完全控制，持续分泌过多的生长激素。一般来说，垂体生长激素瘤多为单发，不过也有少数是多发的情况。垂体生长激素瘤的影响：过多的生长激素会作用于全身组织、器官和骨骼，导致骨骼、软组织、内脏等部位的过度生长。在骨骼方面，会使手足部位的骨骼增粗增厚，面部骨骼也会发生改变，出现额头突出、下颌前突等容貌变化；在软组织方面，会导致软组织增厚、肿胀，出现手足肿胀等表现；在内脏方面，可能会引起心脏增大、肝脏增大等情况。
遗传因素相关
家族遗传倾向：有研究发现，肢端肥大症存在一定的遗传易感性。如果家族中有亲属患有肢端肥大症相关的垂体疾病，那么其他家庭成员患该病的风险可能会有所增加。不过，遗传因素并不是导致肢端肥大症的唯一原因，只是起到一定的增加发病风险的作用。遗传突变的作用：某些特定的基因遗传突变可能与垂体生长激素瘤的发生有关。例如，一些与细胞增殖、内分泌调节相关的基因发生突变，可能会使垂体细胞的生长和分泌功能出现异常，从而引发肢端肥大症。但目前已经发现的相关遗传突变并不是普遍存在于所有肢端肥大症患者中，只是在部分患者中可以检测到。
其他少见病因
下丘脑功能异常：下丘脑是调节垂体激素分泌的重要结构，如果下丘脑功能出现异常，比如分泌的调节生长激素分泌的激素失衡，也可能导致垂体分泌过多的生长激素。例如，下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）过多，就会刺激垂体分泌更多的生长激素，进而引发肢端肥大症。不过，这种由下丘脑功能异常导致的肢端肥大症相对比较少见。异位GHRH分泌肿瘤：极少数情况下，身体其他部位的肿瘤可能会异位分泌GHRH。这些异位分泌的GHRH会作用于垂体，促使垂体过量分泌生长激素，从而引发肢端肥大症。例如，胰腺、肺部等部位的一些肿瘤可能会异位分泌GHRH，虽然这种情况发生的概率很低，但也是导致肢端肥大症的少见病因之一。