三叉神经疼痛的原因较为复杂，其中血管压迫是常见因素之一，约有超过 90%的原发性三叉神经痛是由于颅内血管搏动性压迫三叉神经根部所致。
血管压迫因素
血管结构异常： 颅内的动脉血管发生迂曲、扩张等异常情况时，就可能对三叉神经产生长期的压迫。比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管，在某些人身上会异常贴近三叉神经，随着年龄增长，血管搏动对神经的刺激逐渐累积，就容易引发疼痛。血管硬化影响： 随着年龄增加，血管会逐渐硬化，弹性降低。硬化的血管对三叉神经的压迫更明显，而且硬化的血管搏动时对神经的冲击也更大，这也是导致三叉神经疼痛的一个重要血管方面的原因。
神经脱髓鞘病变
髓鞘受损机制： 三叉神经感觉根周围的髓鞘发生脱失，使得神经纤维的电信号传导出现紊乱。正常情况下，髓鞘能保证神经信号的有序传导，当髓鞘受损后，相邻的神经纤维之间容易发生“短路”现象，导致三叉神经的痛觉传导异常，从而引发疼痛。自身免疫可能： 有研究推测，自身免疫因素可能参与了神经脱髓鞘病变的过程。当机体的免疫系统错误地攻击三叉神经的髓鞘时，就会造成髓鞘的损伤，进而引发三叉神经疼痛。
占位性病变
肿瘤压迫作用： 颅内的一些肿瘤，如听神经瘤、脑膜瘤等，当它们生长到一定大小，会对三叉神经造成压迫。肿瘤的持续生长会不断施加压力于三叉神经，影响神经的正常功能，导致疼痛症状出现。例如听神经瘤，它生长过程中可能逐渐压迫三叉神经，引发一侧面部的疼痛等表现。囊肿等占位影响： 颅内的囊肿等占位性病变也会对三叉神经产生压迫。囊肿会占据颅内空间，使得周围神经包括三叉神经受到挤压，进而干扰神经的正常传导，引发三叉神经疼痛。