圆锥角膜的发病原因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，据统计，约50%的圆锥角膜患者有家族遗传倾向。
遗传因素相关
常染色体隐性遗传： 部分圆锥角膜患者是由常染色体隐性遗传导致，即父母双方均为致病基因携带者，他们携带的隐性致病基因传递给子代，使得子代发病。常染色体显性遗传： 也有部分患者呈现常染色体显性遗传的特点，只要亲代中有一方携带显性致病基因，子代就有一定概率患病。
角膜生物学异常
胶原代谢异常： 角膜中的胶原纤维对于维持角膜的正常形态和力学性能至关重要。在圆锥角膜患者中，存在胶原代谢异常的情况，胶原纤维的合成、降解等过程出现紊乱，导致角膜组织的强度和稳定性下降，逐渐发生圆锥样突起。基质金属蛋白酶异常： 基质金属蛋白酶参与角膜基质的重塑等过程，圆锥角膜患者体内基质金属蛋白酶的表达和活性可能出现异常，影响角膜基质的正常结构和功能，进而促使圆锥角膜的发生发展。
环境及其他因素
长期揉眼： 长期频繁揉眼可能会对角膜造成机械性的损伤和不良影响，虽然不是所有长期揉眼的人都会患圆锥角膜，但这可能是诱发圆锥角膜的一个潜在因素。眼部其他疾病影响： 一些眼部的其他疾病，如眼部的炎症性疾病等，可能会间接影响角膜的正常结构和功能，在一定程度上增加圆锥角膜的发病风险，但具体的关联机制还在进一步研究中。例如，长期的眼部慢性炎症可能会破坏角膜的正常代谢和组织结构，为圆锥角膜的发生创造条件。