退行性骨关节病主要是由于多种因素导致关节软骨退变、磨损以及骨质增生等引起。一般来说，随着年龄增长，50岁以上人群患退行性骨关节病的几率会明显增加，据统计，60岁以上人群中超过半数可能存在不同程度的退行性骨关节病表现。
年龄因素：
关节软骨的自然损耗： 随着年龄的增长，关节软骨会逐渐发生退变。关节软骨就像关节之间的“缓冲垫”，年龄越大，软骨的修复能力越差，磨损会逐渐加重。例如，青少年时期关节软骨弹性好、耐磨，而到了中年以后，软骨开始出现细微磨损，到老年时磨损更加明显，这就为退行性骨关节病的发生埋下了隐患。骨质代谢变化： 老年人骨质代谢也会发生变化，骨密度有所改变，骨骼的强度和韧性下降，更容易出现骨质增生等情况，而骨质增生又会进一步刺激关节周围组织，加重关节的损伤，促进退行性骨关节病的发展。
外伤因素：
急性创伤遗留隐患： 曾经有过关节部位急性创伤的人，比如关节骨折、韧带撕裂等。即使经过治疗创伤愈合，但关节内部的结构已经受到破坏，这会改变关节的正常力学结构。例如，关节骨折后复位不理想，会导致关节面不平整，那么关节在活动时就会受到异常的应力，长期下来就容易引发退行性骨关节病。一般来说，关节部位受伤后如果没有得到规范有效的治疗，多年后发生退行性骨关节病的风险会比没有受伤的人高很多。慢性劳损积累： 长期从事重体力劳动或者某些特定职业的人群，关节长期受到过度使用和磨损。比如搬运工人经常需要弯腰搬重物，膝关节和腰部关节承受很大压力；舞蹈演员长期频繁地跳舞，踝关节、膝关节等反复屈伸，这些慢性劳损会使关节软骨过早出现磨损，逐渐引发退行性骨关节病。
体重因素：
过重体重增加关节负担： 体重过重会使关节承受更大的压力。以膝关节为例，每增加1公斤体重，行走时膝关节承受的压力大约增加3 - 4公斤。长期过重的体重会加速关节软骨的磨损，尤其是下肢关节。研究发现，肥胖人群患膝关节退行性骨关节病的几率是正常体重人群的3 - 5倍。因为过多的体重持续作用于关节，打破了关节原本的力学平衡，使得关节软骨磨损加剧，进而引发退行性骨关节病。