结肠癌的形成是多种因素长期作用的结果。一般认为，大约80%的结肠癌是由腺瘤性息肉演变而来，通常需要数年甚至更长时间。
遗传因素方面
家族遗传倾向： 约20%的结肠癌患者有家族遗传背景。如果一级亲属（父母、兄弟姐妹）中有患结肠癌的人，那么本人患结肠癌的风险比普通人群高2 - 3倍。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会出现大量的结肠腺瘤性息肉，如果不及时治疗，几乎100%会发展为结肠癌。
生活方式因素
饮食因素： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触时间增加。例如，每天摄入过多红肉（如牛肉、猪肉等），患结肠癌的风险会升高。另外，长期酗酒也会增加结肠癌的发病几率，酒精会损伤肠道黏膜，影响肠道正常的代谢功能。缺乏运动： 运动量过少的人患结肠癌的风险比经常运动的人高。因为运动可以促进肠道蠕动，帮助排出粪便，减少致癌物质在肠道内的停留时间。研究表明，每周至少进行150分钟中等强度有氧运动（如快走、慢跑等）的人，患结肠癌的风险明显降低。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，患者患结肠癌的风险比正常人高10 - 20倍。溃疡性结肠炎病程超过10年的患者，结肠癌的年发病率约为1%，病程超过20年的患者，发病率可高达10%。另外，克罗恩病也可能增加结肠癌的发病风险，肠道长期的炎症刺激会导致肠道黏膜反复损伤和修复，在此过程中容易发生基因突变，进而引发结肠癌。