肾病综合征大量蛋白尿的原因主要与肾小球滤过膜的屏障功能受损密切相关。肾小球滤过膜由肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜和肾小囊脏层上皮细胞构成，包括电荷屏障和机械屏障。当这两个屏障受损时，会导致大量蛋白漏出形成大量蛋白尿。具体如下：一、电荷屏障受损：肾小球基底膜含有负电荷位点，正常可阻止带负电荷的血浆蛋白（如白蛋白）大量漏出。某些致病因素可破坏电荷屏障，使白蛋白等蛋白更容易通过滤过膜漏出，常见于微小病变型肾病等情况，其发病机制可能与机体免疫反应导致肾小球滤过膜阴离子位点丧失有关。二、机械屏障受损：肾小球基底膜的孔径大小正常情况下能限制蛋白的滤过，当各种病因导致基底膜孔径增大时，原本不能通过的大分子蛋白也可滤出，如膜性肾病时，肾小球基底膜上皮侧有免疫复合物沉积，导致基底膜结构改变，孔径增大，使得血浆中较多蛋白包括大分子蛋白得以滤过。不同年龄人群中病因分布有差异，儿童肾病综合征中微小病变型相对多见，其电荷屏障受损机制较为突出；成人肾病综合征中膜性肾病等相对常见，多与机械屏障和电荷屏障同时受损相关。性别因素一般不是直接导致大量蛋白尿的特异性因素，但不同性别可能在某些病因的易感性上有一定差异。生活方式一般并非直接引发大量蛋白尿的原因，但长期不健康生活方式可能影响机体整体状态，间接影响肾脏疾病的发生发展。有感染病史、自身免疫性疾病病史等人群，更易因相关疾病累及肾脏导致肾小球滤过膜屏障功能受损，进而出现大量蛋白尿。
