血小板减少的原因有多种。比如自身免疫性因素，像免疫性血小板减少症，约占成人原发性血小板减少症的70%左右，是由于自身免疫系统错误地攻击血小板，导致血小板破坏过多。
自身免疫相关因素
免疫性血小板减少症： 这是较为常见的原因，机体免疫系统出现异常，产生针对自身血小板的抗体，这些抗体与血小板结合后，会被单核 - 巨噬细胞系统识别并破坏，使得外周血中血小板数量减少。其他自身免疫性疾病： 一些自身免疫性疾病也可能引发血小板减少，比如系统性红斑狼疮，大约有10% - 20%的系统性红斑狼疮患者会出现血小板减少的情况，因为自身免疫反应累及血小板相关的机制，导致血小板破坏增加。
感染因素
病毒感染： 很多病毒感染都可能导致血小板减少，例如风疹病毒、麻疹病毒、水痘 - 带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等。病毒感染后，可能通过直接损伤骨髓造血干细胞或巨核细胞，影响血小板的生成；或者通过免疫机制导致血小板破坏增多。一般在病毒感染康复后，血小板数量大多能逐渐恢复，但少数严重的病毒感染可能会持续引起血小板减少。细菌感染： 某些细菌感染也与血小板减少有关，像败血症，严重的细菌感染时，细菌产生的毒素等物质可能影响骨髓的造血功能，并且激活机体的免疫反应，导致血小板破坏增多，进而出现血小板减少的现象。
药物因素
化疗药物： 一些化疗药物在治疗肿瘤的过程中，可能会引起血小板减少。例如烷化剂类化疗药，它们在抑制肿瘤细胞增殖的同时，也可能对骨髓中的巨核细胞产生毒性作用，影响血小板的生成，导致血小板数量下降。抗生素： 部分抗生素也可能导致血小板减少，比如青霉素类、头孢菌素类等抗生素，虽然发生概率相对较低，但也有个别患者在使用后出现免疫性血小板减少的情况，可能是药物作为半抗原与体内蛋白质结合形成抗原，引发免疫反应破坏血小板。
血液系统疾病
再生障碍性贫血： 这是一种骨髓造血功能衰竭性疾病，患者的骨髓造血干细胞和造血微环境受到损害，导致造血功能低下，全血细胞减少，其中就包括血小板减少。骨髓穿刺等检查可以发现骨髓增生减低，造血细胞明显减少。白血病： 白血病细胞在骨髓中大量增殖，会抑制正常造血干细胞的增殖和分化，使得血小板的生成受到严重影响，同时白血病细胞还可能释放一些物质破坏血小板，从而导致血小板减少。例如急性白血病患者，早期就可能出现血小板减少的症状，表现为皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血等。