巩膜黄染通常是由于胆红素代谢异常引起的，当血清总胆红素浓度超过34.2μmol/L时，就可能出现巩膜黄染现象。
一、肝脏疾病导致
病毒性肝炎： 像乙型病毒性肝炎等，病毒会侵害肝细胞，影响肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄功能。例如，急性乙型病毒性肝炎患者中，约有70% - 80%会出现不同程度的巩膜黄染。肝硬化： 肝硬化时，肝脏结构遭到破坏，正常肝细胞数量减少，肝脏的代谢功能下降，胆红素的处理能力减弱，从而导致巩膜黄染，而且肝硬化发展到一定阶段，巩膜黄染往往会比较明显且持续存在。
二、胆道系统疾病引发
胆管结石： 胆管内结石阻塞胆管，会使胆汁排出受阻，胆汁中的胆红素反流入血。比如胆总管结石患者，当结石嵌顿在胆管内时，很快就可能出现巩膜黄染，同时还可能伴有腹痛、发热等症状。胆管癌： 胆管癌会导致胆管狭窄或阻塞，影响胆汁的正常排泄，使得胆红素不能顺利排出体外而进入血液，进而引起巩膜黄染，这种巩膜黄染通常会呈进行性加重的趋势。
三、溶血性疾病造成
自身免疫性溶血性贫血： 机体自身免疫系统错误地攻击自身的红细胞，导致红细胞大量破坏，释放出大量胆红素。例如，一些自身免疫性溶血性贫血患者，在病情发作时，短时间内大量红细胞破裂，血清胆红素迅速升高，就会出现巩膜黄染，同时可能伴有贫血、黄疸等表现。新生儿溶血病： 多见于母子血型不合，如母亲是O型血，胎儿是A型或B型血时，母亲体内的抗体通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿红细胞，产生大量胆红素。据统计，新生儿溶血病中约有一半会出现不同程度的巩膜黄染，需要及时处理。