心脏性猝死最主要的原因是冠心病，据相关统计，约50%以上的心脏性猝死是由冠心病及其并发症引发的。
一、冠心病相关因素
冠状动脉粥样硬化： 冠状动脉发生粥样硬化，会使血管狭窄或阻塞，影响心肌的血液供应。当冠状动脉严重狭窄或急性堵塞时，心肌会发生缺血、缺氧，进而引发心律失常，导致心脏性猝死。例如，冠状动脉主干或主要分支的急性闭塞，可在短时间内使心肌大面积缺血坏死，极易诱发致命性心律失常。心肌梗死： 急性心肌梗死是冠心病的严重并发症之一，心肌梗死发生时，心肌细胞大量坏死，心脏的电活动不稳定，容易出现室颤等恶性心律失常，从而导致心脏性猝死。研究发现，急性心肌梗死患者在发病早期发生心脏性猝死的风险较高。
二、其他相关心脏疾病
心肌病： 扩张型心肌病患者的心肌会逐渐扩大、变薄，心肌收缩功能减退，容易出现各种心律失常，其中室性心动过速、室颤等是导致心脏性猝死的常见原因。肥厚型心肌病患者由于心肌肥厚，尤其是室间隔明显增厚时，心肌的顺应性降低，左心室流出道梗阻，也容易发生心律失常，增加心脏性猝死的风险。遗传性心律失常疾病： 长QT综合征是一种遗传性心律失常疾病，患者的心脏电生理异常，容易发生尖端扭转型室性心动过速，进而导致心脏性猝死。Brugada综合征也是一种遗传性心脏疾病，患者的右心室前壁心肌复极异常，易引发室颤，导致心脏性猝死。这类疾病往往有家族遗传倾向，发病年龄可能较早。
三、其他潜在危险因素
电解质紊乱： 严重的低钾血症或高钾血症等电解质紊乱情况，会影响心肌的电活动，导致心律失常，增加心脏性猝死的可能性。例如，低钾血症时，心肌细胞的兴奋性增高，容易发生异位心律。严重心力衰竭： 心力衰竭患者心脏的泵血功能严重下降，身体各器官灌注不足，同时心脏的电活动也不稳定，容易出现恶性心律失常，引发心脏性猝死。据统计，心力衰竭患者发生心脏性猝死的风险比正常人高很多。