神经性梅毒的判断需要综合多方面因素，一般可通过血清学检查、脑脊液检查等进行判断。血清学检查中，梅毒螺旋体抗体检测是常用方法，如梅毒螺旋体颗粒凝集试验（TPPA）等，约95%以上的神经性梅毒患者血清学检查呈阳性。
血清学检查方面
梅毒螺旋体抗体检测： 像TPPA这种检测方法，特异性较高，能检测出体内是否存在梅毒螺旋体抗体，神经性梅毒患者大多会呈现阳性结果，但需结合其他检查综合判断。非梅毒螺旋体抗原血清学试验： 例如快速血浆反应素环状卡片试验（RPR），它可用于筛查和判断病情活动度，神经性梅毒患者的RPR滴度可能会升高，但也有少数情况可能滴度不高，所以不能仅依靠这一项来确诊。
脑脊液检查方面
细胞计数与分类： 神经性梅毒患者脑脊液中白细胞计数通常会升高，一般多形核白细胞和单核细胞可能会有异常增多情况。比如白细胞计数可能会超过5×10^6/L等异常范围。蛋白含量测定： 脑脊液中的蛋白含量会升高，一般可超过450mg/L，这是因为神经组织受到梅毒螺旋体侵犯后，会引起脑脊液成分改变。梅毒螺旋体抗体检测： 脑脊液中检测出梅毒螺旋体抗体对神经性梅毒的诊断有重要意义，若脑脊液TPPA阳性，结合临床症状等更支持神经性梅毒的诊断。
临床表现结合判断
神经系统症状表现： 患者可能出现头痛、颈项强直、认知障碍、癫痫发作等神经系统相关症状。如果有梅毒感染病史，同时出现这些神经系统症状，也需要考虑神经性梅毒的可能。病史情况： 患者有明确的梅毒感染史，尤其是未经正规治疗或治疗不彻底的梅毒患者，发生神经性梅毒的风险较高，在判断时需将病史作为重要参考依据。