严重贫血的原因有多种。一般来说，造血原料缺乏是常见原因之一。例如，缺铁性贫血就是因为铁摄入不足或丢失过多导致，像育龄女性月经过多、胃肠道慢性失血等都可能引起铁丢失，从而引发缺铁性贫血。
造血原料缺乏导致的贫血
缺铁性贫血： 铁是合成血红蛋白的重要原料，当体内铁储备不足时就会引发。长期素食、生长发育期的儿童等人群容易出现铁摄入不足情况，而慢性胃肠道出血、月经过多等会导致铁丢失过多。巨幼细胞贫血： 主要是缺乏维生素B₁₂或叶酸引起。比如长期酗酒的人容易缺乏维生素B₁₂，孕妇如果叶酸摄入不足也可能导致胎儿出现巨幼细胞贫血相关问题，因为叶酸参与DNA合成，缺乏时红细胞发育异常。
骨髓造血功能障碍引起的贫血
再生障碍性贫血： 是骨髓造血干细胞和造血微环境损伤所致，导致骨髓造血功能低下。它可能由某些药物（如氯霉素等）、化学毒物（苯及其衍生物）、放射性物质等因素引起，患者会出现全血细胞减少，表现为贫血、出血、感染等症状。骨髓增生异常综合征： 骨髓出现病态造血，造血干细胞分化异常。多见于老年人，患者骨髓中的造血细胞不能正常发育成熟，导致外周血红细胞、白细胞、血小板等减少，进而引发贫血等一系列表现。
溶血性贫血相关原因
红细胞自身异常： 如遗传性球形红细胞增多症，这是一种遗传性疾病，红细胞膜存在缺陷，导致红细胞容易被破坏。还有葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶缺乏症，在食用蚕豆等特定情况下会诱发溶血，导致贫血发生。外部因素导致溶血： 比如自身免疫性溶血性贫血，机体免疫系统错误地攻击自身红细胞，使其破坏增加；还有药物引起的溶血，某些药物如青霉素等可能作为半抗原与红细胞结合，引发免疫反应导致溶血，从而出现严重贫血症状。