忧郁症的成因较为复杂，目前研究发现，遗传因素占一定比重，约30%~40%的忧郁症患者有家族遗传倾向，如果家族中有亲人患忧郁症，那么个体患病风险会比常人高。
遗传因素方面
基因遗传关联： 研究表明，某些特定基因的突变或变异可能增加患忧郁症的易感性。比如5-羟色胺转运体基因（5-HTTLPR），短等位基因携带者在遭遇重大生活事件时，更易出现忧郁症状。家族聚集现象： 如果一级亲属（父母、兄弟姐妹）中有患忧郁症的人，那么其本人患忧郁症的概率比无家族史者高2~3倍。
大脑神经递质方面
5-羟色胺失衡： 5-羟色胺是一种与情绪调节密切相关的神经递质。当大脑中5-羟色胺含量过低时，就容易引发忧郁症。例如，正常情况下5-羟色胺能传递愉悦感等积极情绪信号，含量不足时，人会出现情绪低落、兴趣减退等忧郁表现。去甲肾上腺素异常： 去甲肾上腺素也是影响情绪的重要神经递质。它参与调节人的警觉性、心境等。若去甲肾上腺素功能不足，会导致情绪低落、精力不济等，进而增加忧郁症发生风险。
生活事件影响方面
重大负性生活事件： 经历严重的生活事件，像亲人离世、婚姻破裂、失业等，在事件发生后的几个月内，个体患忧郁症的几率会显著升高。比如，遭遇严重交通事故后，约10%~15%的人会在随后6个月内出现忧郁症状。长期慢性压力： 长期处于高压力状态，如长期高强度工作、长期照顾重病患者等，身体会持续处于应激状态，影响神经内分泌系统，从而增加忧郁症发病可能。长期承受工作压力的人群，忧郁症患病率比普通人高约20%。