子宫内膜癌的发病原因目前尚未完全明确，但有一些高危因素比较明确。一般认为，子宫内膜癌的发生可能与以下因素相关。
一、激素相关因素
肥胖： 研究发现，体重超过正常体重指数（BMI）30以上的女性，患子宫内膜癌的风险明显增加。因为肥胖女性体内脂肪过多，会导致雌激素的过度蓄积。脂肪细胞能将肾上腺分泌的雄激素转化为雌激素，持续的高水平雌激素刺激子宫内膜，就容易引发癌变。长期无排卵： 一些疾病会导致女性长期不排卵，比如多囊卵巢综合征患者。长期不排卵使得子宫内膜只受雌激素刺激，而缺乏孕激素的拮抗，子宫内膜持续增生，增加了癌变的可能性。像多囊卵巢综合征患者中，约有一部分人存在子宫内膜癌的发病风险升高情况。
二、遗传因素
家族遗传倾向： 约20%的子宫内膜癌患者有家族史。如果家族中有亲属患过子宫内膜癌，那么其他家族成员患病的风险会比一般人高。比如林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传性疾病，携带相关突变基因的人群，患子宫内膜癌的几率会显著升高，这类患者往往在较年轻的时候就可能发病。
三、其他因素
绝经延迟： 绝经年龄大于52岁的女性，子宫内膜癌发生的危险性比绝经年龄小于49岁者高1倍左右。因为绝经延迟意味着子宫内膜受到雌激素刺激的时间延长，增加了内膜发生病变的机会。外源性雌激素使用： 长期单独使用雌激素替代治疗而不添加孕激素的女性，患子宫内膜癌的风险明显增加。例如，一些因卵巢功能衰退而长期使用雌激素进行替代治疗的女性，如果没有同时使用孕激素保护内膜，子宫内膜癌的发病风险会升高。