不宁腿综合征的引起原因较为复杂，目前认为可能与遗传、铁代谢异常、神经系统病变等多种因素有关。据研究，约有70%的不宁腿综合征患者存在基因变异情况，提示遗传因素在其中起到重要作用。
一、遗传因素方面
基因关联： 多项研究发现，不宁腿综合征与特定基因相关。比如研究表明，染色体4p15 - 16区域的基因变化可能增加患不宁腿综合征的风险。有家族史的人群，其亲属患不宁腿综合征的概率比无家族史人群高很多，大约有一半的患者可以明确家族遗传倾向。遗传模式： 不宁腿综合征的遗传模式多为常染色体显性遗传，但也存在不完全外显的情况。也就是说，携带相关致病基因的人不一定都会发病，但发病的概率比正常人要高。
二、铁代谢异常方面
铁与神经功能关系： 铁是多巴胺能神经元合成多巴胺所必需的物质，而多巴胺对神经系统的正常功能至关重要。当体内铁缺乏时，会影响多巴胺能神经元的功能，进而可能引发不宁腿综合征。据检测，约有三分之一的不宁腿综合征患者存在血清铁蛋白水平降低的情况，同时脑内纹状体部位的铁含量也会减少。铁缺乏原因： 铁缺乏可能是摄入不足、吸收障碍或丢失过多等原因导致。例如，长期素食的人群，如果饮食中铁的摄入不够，就容易出现铁缺乏；一些患有胃肠道疾病的人，可能会影响铁的吸收；还有慢性失血的患者，如月经过多的女性，也可能因铁丢失过多而引发铁代谢异常，增加不宁腿综合征的发病风险。
三、神经系统病变方面
中枢神经系统异常： 不宁腿综合征可能与中枢神经系统内多巴胺能、γ - 氨基丁酸能等神经递质系统功能紊乱有关。当这些神经递质系统出现问题时，会干扰神经系统对下肢感觉和运动的调控，从而导致不宁腿综合征的发生。比如帕金森病患者常伴有不宁腿综合征，这就提示帕金森病相关的神经系统病变可能与不宁腿综合征存在关联。外周神经系统影响： 外周神经系统的感觉神经病变也可能参与不宁腿综合征的发病。例如，糖尿病患者如果出现外周神经病变，就更容易出现不宁腿综合征的症状。外周神经病变会影响神经传导，导致下肢出现异常的感觉，如麻木、刺痛等，进而引发不宁腿综合征相关的不适表现。