不宁腿综合征的病因目前尚未完全明确，可能与多种因素有关。据研究，约有10%-15%的不宁腿综合征患者有家族遗传倾向，存在特定基因变异。
与遗传因素相关
家族遗传倾向： 有研究发现，约10%-15%的不宁腿综合征患者存在家族遗传现象，存在特定基因变异，比如染色体4p15-16区域的基因改变可能与遗传易感性有关。如果家族中有亲属患有不宁腿综合征，那么其他家庭成员患病风险相对较高。
与铁代谢异常有关
铁缺乏影响： 体内铁缺乏是导致不宁腿综合征的重要因素之一。正常情况下，铁参与多巴胺能神经元的功能调节，当铁缺乏时，会影响多巴胺的合成和代谢，进而引发不宁腿综合征。有数据显示，约50%的不宁腿综合征患者存在血清铁蛋白降低的情况。
与神经系统病变相关
多巴胺能系统异常： 多巴胺是调节运动的重要神经递质，不宁腿综合征患者脑内多巴胺能系统功能异常。例如，纹状体多巴胺受体功能障碍，会导致神经信号传递异常，从而出现下肢不适感等症状。中枢神经系统病变： 某些中枢神经系统疾病也可能引发不宁腿综合征，如帕金森病患者中不宁腿综合征的发生率明显高于普通人群，这可能与帕金森病导致的神经系统病变影响了相关神经通路有关。
与其他因素相关
妊娠因素： 女性在妊娠期间较易出现不宁腿综合征，尤其是在妊娠中晚期。这可能与妊娠期间体内激素变化、铁需求增加等因素有关，分娩后症状可能会缓解，但部分女性产后仍可能持续存在。某些药物影响： 某些药物也可能诱发不宁腿综合征，比如抗抑郁药中的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，长期服用这类药物可能干扰神经递质平衡，从而引发不宁腿综合征相关症状。