新生儿溶血性黄疸主要是由于母婴血型不合引起的。比如ABO血型不合较为常见，约占新生儿溶血病的85%左右，其中母亲多为O型血，胎儿为A型或B型血时易发生。
母婴血型不合导致
ABO血型不合： 当母亲是O型血，胎儿是A型或B型血时，母亲体内的抗A或抗B抗体可通过胎盘进入胎儿体内，引起溶血。这种情况在临床上较为多见，大约有一半左右的新生儿溶血病是由ABO血型不合导致的。Rh血型不合： Rh血型分为Rh阳性和Rh阴性，当母亲是Rh阴性血，胎儿是Rh阳性血时，首次妊娠一般不会发病，但如果再次妊娠，胎儿仍是Rh阳性血，母亲体内已有的抗体就会攻击胎儿红细胞，引发溶血。不过Rh血型不合在我国相对少见。
红细胞自身异常因素
红细胞膜缺陷： 比如遗传性球形红细胞增多症，这种疾病是由于红细胞膜先天性缺陷，导致红细胞变形能力降低，容易在脾脏等部位被破坏，从而引发溶血，进而出现黄疸。红细胞酶缺乏： 像葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G - 6 - P D）缺乏症，这是一种X连锁隐性遗传病，由于红细胞内G - 6 - P D酶缺乏，红细胞容易受到氧化物质的损伤而发生溶血。在新生儿期，食用蚕豆等氧化性物质后可能会诱发溶血，导致黄疸出现。
其他因素影响
感染因素： 新生儿感染某些病原体，如细菌、病毒等，可能会影响红细胞的稳定性，导致溶血。例如新生儿败血症，细菌产生的毒素等会破坏红细胞，引发溶血性黄疸。药物因素： 某些药物可能会引起新生儿溶血，如磺胺类药物、呋喃类药物等。如果母亲在孕期或新生儿出生后使用了这类药物，可能会通过胎盘或直接作用于新生儿红细胞，导致溶血发生，进而出现黄疸症状。