肾细胞癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，遗传因素是其中一个重要方面，约4% - 10%的肾细胞癌患者是由于遗传突变导致发病，比如遗传性肾细胞癌综合征相关的基因突变会增加患病风险。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患过肾细胞癌，那么个体患肾细胞癌的风险会比普通人群有所升高。一些特定的基因变异，如VHL基因（ von Hippel - Lindau基因）突变相关的遗传性肾细胞癌，具有明显的家族聚集性。遗传综合征关联： 像希佩尔 - 林道综合征患者，由于VHL基因缺陷，患肾细胞癌的概率会显著增加，这类患者往往在较年轻的时候就可能发病。
生活方式因素
吸烟影响： 吸烟是肾细胞癌的一个重要危险因素。研究表明，吸烟者患肾细胞癌的风险比不吸烟者要高。长期吸烟的人，烟草中的多种致癌物质会进入人体，影响肾脏细胞的正常代谢和基因表达，从而增加肾细胞癌的发生几率。例如，长期每日吸烟20支以上的人群，患肾细胞癌的风险比不吸烟者高出很多。肥胖因素： 肥胖也是肾细胞癌的危险因素之一。肥胖人群体内脂肪组织增多，会引起内分泌紊乱，导致胰岛素、瘦素等激素水平变化，这些变化可能会促进肾脏细胞的异常增殖，进而增加肾细胞癌的发病风险。一般来说，体重指数（BMI）超过30的肥胖人群，患肾细胞癌的风险明显高于正常体重人群。
职业暴露因素
接触某些化学物质： 长期接触某些化学物质的人群患肾细胞癌的风险增加。比如长期接触石棉、镉等物质的职业人群。石棉中的纤维等成分以及镉这种重金属，会对肾脏细胞造成损伤，干扰细胞的正常功能，引发细胞的癌变过程。在一些石棉加工厂工作的工人，或者长期处于镉污染环境中的职业人员，需要格外警惕肾细胞癌的发生。长期从事某些职业： 例如长期在印染行业工作，接触到多种化学染料的工人，由于长期接触这些工业化学物质，患肾细胞癌的可能性比一般人群要高。这些化学物质在体内蓄积，会逐步影响肾脏细胞的遗传物质和代谢途径，增加肾细胞癌的发病风险。