小脑萎缩可能由多种原因造成。遗传因素是其中一个重要方面，约有50%的小脑萎缩患者存在基因突变的遗传倾向，比如某些常染色体显性遗传疾病就可能导致小脑萎缩的发生，这类患者往往有家族遗传病史，家族中前代有人患病，后代患病风险会明显增高。
衰老相关因素
随着年龄的增长，人体的各项机能都会逐渐衰退，小脑也不例外。一般来说，人到中年以后，小脑细胞会逐渐出现自然的退变，到了60岁以上的人群中，约有10%左右的人会出现不同程度的小脑萎缩迹象，这是一种相对自然的衰老相关的小脑萎缩情况，但也有个体差异，有的人衰老进程快，小脑萎缩出现得更早、更明显。
疾病因素
- 神经系统疾病：像多系统萎缩这类神经系统疾病，会影响小脑的正常结构和功能，进而导致小脑萎缩。患者除了有小脑萎缩的表现外，还可能伴有自主神经功能障碍等其他神经系统症状。另外，脊髓小脑性共济失调也是导致小脑萎缩的常见神经系统疾病，它是一组以小脑性共济失调为主要临床表现的遗传性神经退行性疾病，患者在发病后数年到数十年内，小脑萎缩会逐渐加重，病情不断进展。
- 感染性疾病：某些病毒感染也可能引发小脑萎缩。比如急性小脑炎，如果没有得到及时有效的治疗，就有可能损伤小脑组织，导致小脑萎缩。有研究发现，约15%左右的急性小脑炎患者在病情恢复后会出现不同程度的小脑萎缩情况。
- 中毒因素：长期接触某些有毒物质也会增加小脑萎缩的风险。例如长期接触重金属汞，汞会对小脑细胞产生毒性作用，损害小脑的正常功能，进而引起小脑萎缩。还有长期大量酗酒的人，酒精会对小脑造成慢性毒害，一般酗酒超过10年以上的人群中，约有20%左右可能出现小脑萎缩相关的表现，如走路不稳、协调能力下降等。