三叉神经痛的发生与多种因素相关。目前认为，约90%以上的原发性三叉神经痛是由于三叉神经根部受到血管压迫引起的，比如小脑上动脉、小脑前下动脉等血管与三叉神经关系密切，血管搏动刺激神经就可能引发疼痛。而继发性三叉神经痛则是由其他疾病导致，像颅内肿瘤、炎症、囊肿等病变压迫三叉神经，约占所有三叉神经痛病例的5%左右。
血管压迫因素
血管解剖异常： 正常情况下血管与神经关系正常，但部分人群存在血管发育异常，如血管迂曲，更容易贴近三叉神经根部。研究发现，在40岁以上人群中，血管压迫导致三叉神经痛的概率相对更高。动脉搏动影响： 动脉不断搏动会对三叉神经产生持续的机械性刺激，长期刺激会使神经纤维的髓鞘受损，进而导致神经传导异常，引发疼痛发作。
疾病引发因素
颅内肿瘤： 像听神经瘤、脑膜瘤等颅内占位性病变，会逐渐增大压迫三叉神经，从而引发疼痛。例如颅中窝的肿瘤，当肿瘤直径超过一定大小，比如直径大于2厘米时，对三叉神经的压迫风险就会显著增加。炎症影响： 颅内的感染性炎症，如脑膜炎、脑炎等，可能波及三叉神经周围，导致神经发炎、水肿，引发疼痛。一般炎症发生后1 - 2周内，就可能出现三叉神经痛的症状。
神经自身退变因素
年龄增长影响： 随着年龄增加，神经会逐渐发生退变，神经纤维的完整性受到破坏，自我修复能力下降，这也会增加三叉神经痛的发病风险。在60岁以上老年人中，三叉神经痛的患病率明显高于年轻人。神经髓鞘变化： 随着年龄增长或其他因素影响，三叉神经的髓鞘会出现脱失等变化，使得神经传导信号紊乱，容易引发异常的疼痛信号传导，导致三叉神经痛发作。