结肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般认为，大约20%的结肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病等遗传性疾病会大幅增加患结肠癌的风险。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 有结肠癌家族史的人群，患病风险比普通人群高。如果一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）中有患结肠癌的，其患病几率可能比无家族史者高出2 - 3倍。一些特定的基因突变，如APC基因等发生突变时，会使肠道上皮细胞异常增生，逐渐发展为结肠癌。遗传性综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，患者体内存在DNA错配修复基因的突变，导致DNA修复功能异常，容易引发结肠癌，通常在较年轻时就可能发病。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、低纤维饮食是结肠癌的重要诱因。高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增多，肠道内的厌氧菌能将胆汁酸代谢为致癌物质；而低纤维饮食会导致粪便在肠道内停留时间延长，有害物质与肠黏膜接触时间增加，从而增加结肠癌风险。例如，每天脂肪摄入量超过总热量30%的人群，患结肠癌的几率比脂肪摄入量低于20%的人群高。缺乏运动： 运动量过少会影响肠道蠕动，导致粪便中的致癌物质在肠道内停留时间延长，增加结肠癌发生的可能性。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，缺乏运动的人患结肠癌风险会升高。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 如溃疡性结肠炎，病情迁延不愈超过10年的患者，患结肠癌的风险明显增加。肠道长期的炎症刺激会使肠道黏膜反复损伤和修复，导致细胞异常增生，逐渐发展为癌变。另外，克罗恩病也可能增加结肠癌的发病几率。肠息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，有较大可能发展为结肠癌。一般认为，直径大于2厘米的腺瘤性息肉癌变率较高，而且多发性腺瘤性息肉的癌变风险也比单发的高。