21三体综合征主要是由于染色体异常引起的，正常人体细胞有23对染色体，而21三体综合征患者第21对染色体多了一条，发生率约为新生儿的1/700~1/600。
染色体异常的来源
母亲卵细胞异常： 母亲年龄是一个重要因素，随着母亲年龄增大，卵子发生过程中容易出现染色体不分离现象。比如，35岁以上孕妇生育21三体综合征患儿的风险明显升高，年龄越大，风险越高。父亲精子异常： 虽然父亲精子异常导致21三体综合征的情况相对母亲来说较少，但父亲的精子在形成过程中也可能出现染色体不分离，从而增加胎儿患21三体综合征的概率。
遗传因素相关
家族遗传史： 如果家族中有过21三体综合征患儿，那么再次生育时，后代患该病的风险会比普通人群高。虽然这种遗传因素导致的概率不是很高，但也不能忽视。例如，家族中若有近亲曾患有21三体综合征，其他家庭成员生育时就需要更加谨慎，进行相关的产前筛查和诊断。染色体易位： 少数21三体综合征是由染色体易位引起的，这种易位可能是平衡易位，即染色体片段的位置改变但基因总数不变，但在遗传给下一代时可能会导致染色体数目异常，进而引发21三体综合征。比如，部分患者的染色体存在罗伯逊易位等情况，会增加后代患21三体综合征的可能性。
其他相关因素
环境因素的影响： 虽然环境因素不是导致21三体综合征的主要原因，但一些不良的环境因素可能会增加染色体异常的发生风险。例如，长期接触辐射、化学毒物等，可能会对生殖细胞的染色体产生影响，虽然这种影响相对较小，但也不能完全排除与21三体综合征发生的关联。不过目前并没有确凿的证据表明单一的环境因素就能直接导致21三体综合征，但在孕期应尽量避免接触有害的环境因素，以降低胎儿发生染色体异常的潜在风险。