21三体综合征主要是由染色体异常引起的，具体来说是人体细胞第21号染色体多了一条。正常人体细胞的第21号染色体是两条，而患者体内变成了三条，这多出来的一条染色体改变了正常的遗传物质结构和功能，从而导致一系列的临床症状。
染色体异常的成因
母亲年龄因素： 随着母亲年龄的增大，卵子发生过程中染色体不分离的概率会增加。一般来说，母亲年龄大于35岁时，孕育21三体综合征患儿的风险明显升高。比如，25 - 29岁女性生育21三体综合征患儿的概率约为1/1500，而40 - 44岁女性生育该病患儿的概率则上升到1/100左右。父亲年龄因素： 父亲年龄也会产生影响，虽然相对母亲年龄影响较小，但父亲年龄大于40岁时，也会使精子形成过程中染色体不分离的几率增加，从而导致胎儿患21三体综合征的风险上升。
遗传因素相关情况
家族遗传史： 如果家族中有过21三体综合征患儿的生育史，那么再次生育时，胎儿患该病的风险会高于普通人群。这是因为家族中可能存在一些与染色体分离相关的遗传易感性因素，使得后代发生染色体异常的概率增加。平衡易位携带者： 若父母一方是染色体平衡易位携带者，其生殖细胞在减数分裂过程中，容易出现染色体分离异常的情况，进而导致胎儿出现21三体综合征等染色体数目异常疾病。例如，罗伯逊易位是常见的染色体平衡易位类型之一，携带此类易位的父母，生育21三体综合征患儿的风险相对较高。
其他可能相关因素
环境因素影响： 一些环境因素也可能对染色体产生影响，增加21三体综合征的发生风险。比如，长期接触放射性物质，像在核辐射环境工作的人群，其生殖细胞受到辐射影响后，染色体发生畸变的概率会升高，从而使后代患21三体综合征的可能性增大；另外，长期接触某些化学毒物，如苯、甲醛等，也可能干扰细胞的正常分裂过程，导致染色体异常。