系统性硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。一般认为遗传因素在其中起到一定作用，约15%的系统性硬皮病患者有家族史。
遗传因素：
家族聚集现象： 有研究显示，系统性硬皮病存在一定的家族聚集倾向，大约15%左右的患者有家族成员患类似疾病，这提示遗传易感性在发病中起作用。比如某些特定的基因位点可能与发病相关，但具体的遗传模式还在进一步研究中。
自身免疫异常：
免疫系统攻击自身组织： 人体的免疫系统会错误地攻击自身的结缔组织。在系统性硬皮病患者体内，免疫系统产生的自身抗体，会导致皮肤和内脏器官的结缔组织过度增生和纤维化。例如，抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等自身抗体在患者血清中可被检测到，这些抗体参与了自身免疫反应，损伤了正常的组织细胞，进而引发疾病的一系列病理改变。
环境因素：
化学物质接触： 一些化学物质可能是诱因之一。长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、博来霉素等化学物质的人群，患系统性硬皮病的风险可能会增加。比如长期在化工厂工作，频繁接触相关化学物质的工人，相对更易受到影响。病毒感染： 某些病毒感染可能触发自身免疫反应从而诱发系统性硬皮病。例如，有研究发现某些逆转录病毒可能与该病的发病有关，但具体的感染机制和关联还需要更多深入研究来明确。