系统性硬皮病的病因目前尚未完全明确，但研究发现可能与以下因素有关。目前认为遗传因素在其中起到一定作用，有研究显示约15%的系统性硬皮病患者有家族史，亲属患病风险比普通人群高一些。
遗传因素相关情况
基因关联： 某些基因的突变或变异可能增加患系统性硬皮病的风险。例如，一些参与免疫调节、结缔组织代谢等相关的基因发生改变时，机体的免疫系统可能出现异常，进而影响结缔组织的代谢和结构，引发系统性硬皮病。家族聚集性： 如果家族中有亲属患有系统性硬皮病，那么其他家族成员患病的概率相对会比没有家族史的人群高。但并不是家族中有一人患病，其他成员就一定会发病，只是患病风险有所增加。
免疫因素方面
免疫系统异常激活： 人体的免疫系统本应保护身体免受外来病原体等的侵害，但在系统性硬皮病患者体内，免疫系统会错误地攻击自身的结缔组织。例如，机体的T淋巴细胞等免疫细胞功能出现紊乱，导致自身抗体产生增多。一些自身抗体如抗着丝点抗体、抗Scl - 70抗体等在系统性硬皮病患者血清中较为常见，这些自身抗体参与了对自身结缔组织的损伤过程。炎症反应参与： 免疫系统的异常激活会引发炎症反应，在皮肤和内脏器官的结缔组织中会有大量炎症细胞浸润，如淋巴细胞、巨噬细胞等。炎症反应持续存在会导致结缔组织过度增生和纤维化，这也是系统性硬皮病患者出现皮肤变硬、脏器功能受损等表现的重要原因之一。
环境因素影响
感染因素： 某些病毒、细菌等病原体感染可能与系统性硬皮病的发生有关。例如，有研究发现一些病毒感染后可能会触发机体的免疫反应异常，从而诱导系统性硬皮病的发生。不过目前具体是哪种病原体以及如何通过感染诱发疾病的机制还在进一步研究中。化学物质接触： 长期接触某些化学物质也可能增加患病风险。比如长期接触聚氯乙烯、有机溶剂、硅等化学物质的人群，患系统性硬皮病的可能性相对较高。这些化学物质可能通过影响机体的免疫功能或直接作用于结缔组织，导致结缔组织代谢和结构异常，进而引发系统性硬皮病。