新生儿胆红素脑病主要是由于新生儿体内胆红素水平过高引起的。当新生儿血清胆红素超过一定数值时，未结合胆红素会通过血-脑屏障进入脑组织，从而损伤神经细胞导致胆红素脑病。一般来说，当血清总胆红素浓度超过342μmol/L（20mg/dl）时，就有较高的发生胆红素脑病风险。
胆红素生成过多方面
红细胞破坏过多： 新生儿时期红细胞寿命相对较短，一般为70~90天，比成人短很多。如果存在红细胞增多症、同族免疫性溶血（如ABO血型不合、Rh血型不合等），就会使红细胞破坏增多，胆红素产生过多。比如ABO血型不合溶血，在我国较为常见，约占新生儿溶血病的85%左右，母亲血型为O型，胎儿血型为A型或B型时易发生。肝脏胆红素代谢障碍： 新生儿肝脏摄取胆红素的能力不足，肝细胞内Y、Z蛋白含量低，出生后1周内才达到成人水平。同时，肝细胞结合胆红素的功能也不完善，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）含量低且活性差，生后1周达到成人的1%，2周达到成人的2%，1个月接近成人水平。这就导致肝细胞对胆红素的结合能力受限，使得胆红素在体内堆积。
血-脑屏障功能不完善方面
新生儿血-脑屏障发育尚未成熟，未结合胆红素更容易透过血-脑屏障进入脑组织。当胆红素水平升高时，就会沉积在基底神经节、丘脑、丘脑下核、顶核、脑室核、尾状核、以及小脑、延脑、大脑皮质及脊髓等部位，干扰脑组织的能量代谢，影响神经细胞的正常功能，进而引发胆红素脑病。
其他高危因素方面
早产儿： 早产儿的肝脏功能、血-脑屏障功能较足月儿更不完善，更容易出现胆红素代谢异常。早产儿的胎龄越小，发生胆红素脑病的风险越高。例如，胎龄小于32周的早产儿，其发生胆红素脑病的概率明显高于足月儿。感染： 新生儿感染时，机体的应激反应会导致红细胞破坏增加，同时感染还会影响肝脏的代谢功能，使胆红素的代谢进一步紊乱，从而增加胆红素脑病的发生风险。比如新生儿败血症，细菌产生的毒素等会影响新生儿的胆红素代谢过程。窒息： 新生儿窒息会造成机体缺氧，导致红细胞破坏增多，同时缺氧也会影响肝脏的血液循环和代谢功能，使得胆红素的处理能力下降，容易引发胆红素脑病。