新生儿高胆红素血症主要与胆红素生成过多、肝脏胆红素代谢障碍、胆汁排泄障碍等因素相关。
一、胆红素生成过多
过多的红细胞破坏及肠肝循环增加可致胆红素生成增多。新生儿红细胞寿命相对短，且数量多，出生后血氧分压升高，使大量红细胞破坏，胆红素产生增加；同时，新生儿肠道内β - 葡萄糖醛酸苷酶活性高，可将结合胆红素水解成未结合胆红素，又被肠壁重吸收，形成肠肝循环，使未结合胆红素增多。
二、肝脏胆红素代谢障碍
肝脏摄取和结合胆红素的功能低下，可使未结合胆红素潴留。新生儿肝细胞内 Y、Z蛋白含量低，出生后 5 - 10 天才达到成人水平，使肝脏摄取未结合胆红素的能力不足；肝细胞内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）含量低且活性差，不能有效将未结合胆红素转化为结合胆红素。
三、胆汁排泄障碍
胆汁排泄障碍可使结合胆红素排泄减少，引起高胆红素血症。新生儿胆道排泄功能不完善，如存在先天性胆道闭锁等疾病，会导致结合胆红素排出受阻，从而使血中结合胆红素升高。