急性肝衰竭可由多种因素引起，比如药物中毒，某些特定药物如抗结核药等在特定情况下可能损害肝脏引发急性肝衰竭；病毒感染也是常见原因，像乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等感染肝脏后可能导致急性肝衰竭；自身免疫性因素也会参与，自身免疫系统错误攻击肝脏组织可引发急性肝衰竭；还有缺血缺氧等情况，如严重休克导致肝脏缺血缺氧也可能诱发急性肝衰竭。
药物因素导致
某些药物在超剂量使用、个体特异质反应等情况下，会对肝脏细胞造成损伤，进而引发急性肝衰竭。例如一些含有对乙酰氨基酚的药物，过量服用时对肝脏毒性较大。
病毒感染因素
特定的肝炎病毒，像甲型肝炎病毒在某些严重感染情况下，可能快速破坏肝脏细胞功能，引发急性肝衰竭；丙型肝炎病毒感染后，也有可能在短时间内导致肝脏出现急性衰竭的病理改变。
自身免疫因素
自身免疫性肝炎患者，自身免疫系统异常活跃，攻击自身肝脏组织，使得肝脏功能急剧恶化，从而引发急性肝衰竭，这种情况在一些自身免疫调节紊乱的人群中易发生。
缺血缺氧因素
当人体发生严重休克、心力衰竭等情况时，肝脏的血液供应急剧减少，导致肝脏缺血缺氧，肝细胞大量受损，进而引发急性肝衰竭，这在有严重循环系统疾病的人群中风险较高。