大面积脑梗塞通常是由脑部大血管的严重狭窄或闭塞所致，常见原因包括动脉粥样硬化导致血管内皮损伤、斑块形成，进而使血管腔逐渐狭窄甚至闭塞；心源性栓塞也是重要因素，如心房颤动时心房内形成的血栓脱落，随血液循环堵塞脑部大血管；还有小血管病变，虽血管本身较细，但多个小血管病变累积也可能引发大面积脑梗塞。
动脉粥样硬化相关
动脉粥样硬化是由于脂质等在血管内壁沉积，使血管壁增厚、变硬，管腔狭窄。随着年龄增长，动脉粥样硬化发生率增加，尤其有高血压、高血脂、糖尿病等基础疾病的人群，动脉粥样硬化进展更快，易导致脑部大血管狭窄或闭塞，引发大面积脑梗塞。
心源性栓塞因素
心房颤动患者，心房收缩功能异常，血液易在心房内淤积形成血栓，当心脏收缩时血栓脱落，随血流进入脑部血管，若堵塞大血管就会引起大面积脑梗塞。这类患者多有长期心房颤动病史，未规范抗凝治疗时风险更高。
小血管病变情况
一些小血管病变，如烟雾病，会使脑部小血管逐渐闭塞，多个小血管病变累积后可影响较大范围脑组织血液供应，导致大面积脑梗塞。烟雾病患者发病年龄可从儿童到成年不等，需早期识别和干预。