胃肠道反应
二甲双胍常见的副作用是胃肠道反应，约有20%-30%的患者会出现，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲减退等。这是因为二甲双胍主要在胃肠道发挥作用，刺激胃肠道黏膜。例如，一项研究显示，在长期服用二甲双胍的糖尿病患者中，约25%的人因胃肠道不适而影响用药依从性。对于有胃肠道基础疾病的患者，如胃溃疡、胃炎等，可能会加重病情，这类患者使用时需更加谨慎，可在餐后服用以减轻对胃肠道的刺激。
维生素B12缺乏
长期服用二甲双胍可能会影响维生素B12的吸收。维生素B12对于神经系统的正常功能维持以及红细胞的生成等至关重要。有研究表明，长期服用二甲双胍5年以上的患者，约7%会出现维生素B12缺乏的情况。缺乏维生素B12可能导致贫血、神经病变等。老年人由于自身消化吸收功能相对较弱，更容易受到影响，这类人群在长期服用二甲双胍期间，应定期监测维生素B12水平，必要时可适当补充维生素B12。
乳酸酸中毒
虽然发生率较低，但长期服用二甲双胍有引发乳酸酸中毒的风险。这是因为二甲双胍在体内的代谢需要经过肾脏排泄，当肾功能不全时，二甲双胍及其代谢产物容易在体内蓄积，增加乳酸酸中毒的发生几率。对于有肾功能不全的患者，如肾小球滤过率<45ml/(min·1.73m²)的患者应避免使用二甲双胍。老年人随着年龄增长，肾功能会逐渐减退，所以老年患者在使用二甲双胍前需评估肾功能，用药过程中也要密切监测肾功能变化。另外，一些特殊情况，如严重感染、缺氧、大手术等应激状态下，也可能增加乳酸酸中毒的发生风险，此时应暂停二甲双胍使用。
体重变化
部分患者长期服用二甲双胍后可能会出现体重减轻的情况。对于原本体重正常或偏瘦的患者，体重减轻可能会影响身体状况；而对于肥胖的糖尿病患者，体重减轻可能是其治疗带来的一个结果，但也需要关注体重减轻是否在合理范围内，避免因过度减重而导致营养不良等问题。