高烧不退通常是指体温持续高于38.5℃，且经过一般处理后短时间内不能降至正常。它可能由多种原因引起。
感染性因素导致高烧不退
病毒感染：
常见病毒：像流感病毒引发的流感，患者会出现高热、头痛、全身酸痛等症状，发热可能持续3~5天甚至更久。比如甲型流感病毒感染，起病急，体温可迅速升至39~40℃以上。其他病毒：EB病毒感染引起的传染性单核细胞增多症，也常伴有长时间的高热，体温波动在38~40℃左右，持续数天到数周不等。
细菌感染：
肺部细菌感染：肺炎链球菌引起的肺炎，患者除了高热，还会有咳嗽、咳痰、胸痛等表现，体温可能持续39℃左右，使用一般退烧药后体温能暂时下降，但很快又会回升。泌尿系统细菌感染：大肠杆菌等引起的肾盂肾炎，患者会出现高热、寒战，体温可达39℃以上，并且伴有腰痛、尿频、尿急、尿痛等症状，发热可持续较长时间，若不积极治疗，难以自行退热。
非感染性因素导致高烧不退
自身免疫性疾病：
系统性红斑狼疮：这是一种自身免疫性结缔组织病，患者会出现发热，多为低热或中度发热，但也有部分患者会出现高热不退的情况，同时还伴有面部红斑、关节疼痛、口腔溃疡等多系统受累的表现。类风湿关节炎：除了关节肿胀、疼痛、畸形等表现外，也可能出现间歇性的高热，体温可达39℃以上，发热呈持续性或间歇性发作。
中暑：
在高温环境下，人体体温调节功能紊乱就会发生中暑。轻症中暑患者会有头晕、口渴、多汗等表现，体温在38℃左右；重症中暑时，体温可迅速升高，可达40℃以上，且伴有昏迷、抽搐等严重症状，高烧持续时间较长，若不及时救治，会危及生命。
恶性肿瘤：
一些恶性肿瘤如白血病，患者会出现持续发热，体温可高可低，多为低热，但也有部分患者会出现高热不退的情况，同时还伴有贫血、出血、肝脾淋巴结肿大等表现。肿瘤组织坏死吸收也可能引起发热，属于非感染性发热。