性传播
梅毒最主要的传播方式是性传播，包括同性及异性之间的性接触。未经治疗的梅毒患者在感染后的1年内最具传染性，随着病期延长，传染性逐渐减小，感染4年以上一般无传染性。在性接触过程中，梅毒螺旋体可通过破损的皮肤或黏膜侵入人体。不同性行为方式的梅毒传播风险有所差异，如无保护的阴道性交、肛交、口交等都可能导致梅毒传播，其中肛交的感染风险相对较高，因为直肠黏膜相对较薄且易受损。
母婴传播
患有梅毒的孕妇可通过胎盘将梅毒螺旋体传给胎儿，引起宫内感染，多发生在妊娠4个月以后，可导致流产、早产、死胎或分娩先天梅毒儿。另外，分娩过程中，胎儿通过产道时也可能感染梅毒，不过这种情况相对母婴传播中的宫内感染风险较低。对于患有梅毒的孕妇，若不进行规范的治疗，胎儿感染梅毒的概率较高，而且胎儿感染后可能出现严重的健康问题，如生长发育受限、皮肤黏膜损害、骨骼病变等。
其他传播途径
极个别情况下可通过输血、接触污染的衣物等间接传播，但这种情况非常少见。例如，输入了含有梅毒螺旋体的血液制品，虽然目前这种情况在正规医疗环境中发生的概率极低，因为血液制品在输入前会经过严格的筛查，但在一些不正规的医疗场所仍有可能存在风险。另外，接触梅毒患者污染的衣物、毛巾、餐具等，如果皮肤或黏膜有破损，也有可能感染梅毒，但由于梅毒螺旋体在体外环境中存活能力较弱，这种传播方式发生的概率极低。