直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。目前认为，大约有10% - 15%的直肠癌与遗传因素相关，比如家族性腺瘤性息肉病患者，其后代患直肠癌的风险明显升高。
遗传因素相关
家族遗传综合征： 像林奇综合征，这是一种常染色体显性遗传病，携带相关基因突变的人群，患直肠癌的概率会大幅增加。研究发现，林奇综合征患者在一生中患直肠癌的风险可高达60% - 80%。基因突变影响： 一些特定的基因发生突变也会增加直肠癌风险，例如APC基因等，这些基因的突变会导致肠道细胞异常增殖，逐渐发展为直肠癌。
生活方式因素
饮食方面： 长期高脂肪、高蛋白饮食是危险因素之一。比如，经常大量摄入红肉（如牛肉、猪肉）和加工肉类，会使肠道内的胆汁酸和中性固醇浓度升高，这些物质可能会诱发肠道黏膜的癌变。另外，膳食纤维摄入不足也会增加患病风险，因为膳食纤维能促进肠道蠕动，帮助排出致癌物质，长期膳食纤维摄入少会影响肠道正常功能。缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的时间增加，从而增加直肠癌发生的可能性。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患直肠癌风险会比经常运动的人高约30%。
肠道疾病因素
肠道慢性炎症： 患有溃疡性结肠炎、克罗恩病等慢性肠道炎症性疾病的人，肠道黏膜长期处于炎症状态，反复的炎症刺激会导致肠道黏膜上皮细胞异常增生，进而引发直肠癌。据统计，溃疡性结肠炎患者患直肠癌的风险比普通人高10 - 20倍，而且患病10年以上的患者，风险会进一步增加。肠道息肉： 尤其是腺瘤性息肉，如果不及时治疗，很可能会发展为直肠癌。一般来说，直径大于2厘米的腺瘤性息肉，癌变率较高。例如，直径在1 - 2厘米的腺瘤性息肉癌变率约为10%，而直径大于2厘米的则可达20% - 30%。