象皮腿主要是由淋巴系统阻塞引起的。最常见的原因是丝虫病感染，据统计，全球约有1.2亿人感染淋巴丝虫，其中部分患者会发展为象皮腿。
一、丝虫病感染导致
淋巴丝虫寄生： 班氏丝虫和马来丝虫是导致象皮腿的主要丝虫种类。丝虫幼虫通过蚊子叮咬进入人体，随后在淋巴系统内发育成虫。成虫会破坏淋巴系统的正常结构和功能，导致淋巴液回流受阻。慢性炎症反应： 丝虫在淋巴系统内寄生引发慢性炎症，长期的炎症刺激会使淋巴管增厚、狭窄甚至阻塞，进一步影响淋巴液的正常流动。随着时间推移，肢体皮下组织逐渐增厚、变硬，形似大象皮肤，从而形成象皮腿。
二、其他淋巴系统疾病引发
淋巴结结核： 严重的淋巴结结核如果没有得到及时有效的治疗，可能会累及淋巴管，导致淋巴管狭窄或阻塞。当下肢的淋巴管受到影响时，淋巴液回流不畅，也有可能引发象皮腿样改变。一般来说，淋巴结结核发病后若不积极干预，经过数月至数年可能逐渐发展到影响淋巴系统的程度。恶性肿瘤侵犯： 某些恶性肿瘤，如淋巴瘤、盆腔肿瘤等，有可能侵犯周围的淋巴管，造成淋巴管阻塞。例如盆腔的恶性肿瘤不断生长，压迫或侵犯附近的淋巴管，使得下肢淋巴回流障碍，进而引发象皮腿。这种情况相对较少见，但一旦发生后果较为严重。
三、继发性淋巴水肿发展而来
术后或外伤影响： 下肢进行过广泛手术，如淋巴结清扫术等，可能会损伤淋巴管，导致淋巴回流不畅。或者下肢受到严重外伤，如大面积挫伤、撕裂伤等，也可能影响淋巴管的正常结构和功能。一般在术后或外伤后数月至数年，如果淋巴系统的损伤没有得到良好修复，就可能逐渐发展为象皮腿。例如乳腺癌患者进行腋窝淋巴结清扫术后，部分患者可能出现上肢淋巴水肿，若未有效控制，严重时也可能波及下肢出现类似象皮腿的改变。放射性损伤： 下肢区域接受过放射性治疗，如宫颈癌患者接受盆腔放射性治疗时，可能会损伤局部的淋巴管，引起淋巴水肿，长期的淋巴水肿进一步发展可能形成象皮腿。通常放射性损伤后数年，随着辐射对淋巴管损伤的逐渐显现，淋巴水肿问题可能会逐渐加重并发展为象皮腿。