肝硬化的主要原因包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积、药物或毒物损伤等。
病毒性肝炎
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）持续感染是导致肝硬化的常见原因。HBV或HCV感染后，病毒在肝细胞内复制，引发免疫炎症反应，长期反复的炎症损伤可逐渐进展为肝硬化。例如，慢性HBV感染患者中，约10% - 20%会发展为肝硬化；慢性HCV感染患者中，约20% - 30%会进展为肝硬化。
酒精性肝病
长期大量饮酒是酒精性肝病的主要病因。酒精进入人体后主要在肝脏代谢，乙醇及其代谢产物乙醛会对肝细胞产生直接毒性作用，引起肝细胞变性、坏死和炎症反应，进而导致肝纤维化，若持续饮酒，最终可发展为肝硬化。一般来说，每日饮酒量超过40g（乙醇量），持续5年以上，就可能引发酒精性肝硬化。
非酒精性脂肪性肝病
随着肥胖率的上升，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）成为全球范围内肝硬化的重要病因。肥胖、胰岛素抵抗等因素导致脂肪在肝脏过度沉积，引发氧化应激和炎症反应，逐步发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进而进展为肝硬化。特别是合并糖尿病、高脂血症等代谢紊乱的人群，患非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化的风险更高。
胆汁淤积
长期胆汁淤积可损伤肝细胞，导致肝细胞炎症、坏死和纤维化，最终发展为胆汁性肝硬化。胆汁淤积的原因包括原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等自身免疫性疾病，以及胆管结石、肿瘤等引起的胆道梗阻。例如，原发性胆汁性胆管炎多见于中年女性，病情进展缓慢，若不及时治疗，最终可发展为肝硬化。