直肠癌的发生是多种因素共同作用的结果。一般来说，大约85%的直肠癌是由腺瘤性息肉恶变而来。
遗传因素相关
家族遗传倾向： 如果家族中有亲属患有直肠癌，那么其他人患直肠癌的风险会增加。例如，家族性腺瘤性息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，患者体内会存在基因突变，这种基因突变会极大地增加患直肠癌的概率，发病年龄往往比较早，通常在十几岁到二十几岁就可能出现相关症状。
饮食因素影响
高脂肪、低纤维饮食： 长期摄入高脂肪的食物，如油炸食品、肥肉等，同时膳食纤维摄入不足，会增加直肠癌的发病风险。因为高脂肪饮食会使胆汁酸分泌增加，胆汁酸在肠道细菌作用下可转化为致癌物质；而膳食纤维能促进肠道蠕动，缩短粪便在肠道内的停留时间，减少有害物质与肠道黏膜的接触时间。研究表明，每日膳食纤维摄入量少于20克的人群，患直肠癌的几率比摄入充足膳食纤维人群高。腌制、烟熏食物： 腌制食品中含有较多的亚硝酸盐，烟熏食物在制作过程中会产生苯并芘等致癌物质。长期食用这类食物，亚硝酸盐在肠道内会转化为亚硝胺，亚硝胺是一种强致癌物质，会损伤肠道细胞的DNA，导致细胞发生癌变，增加患直肠癌的可能性。
生活方式与疾病因素
缺乏运动： 长期缺乏体育锻炼的人，肠道蠕动功能会减慢，粪便在肠道内停留时间延长，肠道黏膜与致癌物质接触的机会增多，从而容易引发直肠癌。一般建议每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动，如快走、慢跑等，若长期不运动，患直肠癌风险会升高。肠道慢性疾病： 如溃疡性结肠炎，这是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，病程较长，炎症长期刺激肠道黏膜，会使肠道黏膜反复受损、修复，在此过程中容易发生基因突变，进而导致直肠癌的发生。此外，克罗恩病等肠道慢性炎症性疾病也会增加直肠癌的发病风险。