睡眠不足时约有50% - 90%的人会出现头痛症状，这主要与多种生理变化有关。
神经递质失衡方面
神经肽Y的变化： 睡眠不足会影响神经肽Y的水平，神经肽Y有调节血管收缩等作用，其失衡可能引发头痛。研究发现，长期睡眠不足人群体内神经肽Y分泌异常，使得头部血管调节功能紊乱，容易导致头痛产生。5 - 羟色胺的影响： 5 - 羟色胺对血管张力等有调节作用，睡眠不足会干扰5 - 羟色胺的代谢，进而影响血管的正常舒缩，引发头痛。当睡眠不足时，大脑中5 - 羟色胺的含量波动，使得头部血管时而收缩时而扩张不协调，从而导致头痛出现。
血管舒缩功能异常方面
脑血管收缩舒张失调： 正常情况下，人体的脑血管会根据身体需求进行收缩和舒张来保证脑部血液供应等。睡眠不足时，脑血管的这种舒缩功能失调，容易引起头痛。比如，睡眠不足会让脑血管持续处于相对收缩状态，使得脑部供血相对不足，进而引发头痛；或者舒张过度，导致脑部血流量过多，也会刺激神经引起头痛。颅内压变化相关： 睡眠不足可能会影响颅内压的平衡，进而导致头痛。有研究表明，睡眠不足的人颅内压可能会出现短暂的波动，当颅内压发生变化时，就会刺激头部的痛觉感受器，引发头痛症状。
炎症反应参与方面
炎性物质释放： 睡眠不足会促使体内一些炎性物质释放，如前列腺素等。前列腺素会导致血管扩张、神经敏感等，从而引发头痛。当身体处于睡眠不足状态时，免疫系统相关的调节出现紊乱，使得炎性物质分泌增多，这些炎性物质作用于头部的组织和神经，就会引起头痛。神经炎症影响： 睡眠不足还可能导致神经炎症的发生，神经炎症会进一步加重头痛情况。神经炎症会破坏神经周围的正常环境，使得神经对疼痛的敏感性增加，即使没有强烈的刺激也会感觉头痛，而且炎症的存在会持续干扰头部的神经功能，让头痛持续或反复出现。