皮下脂肪瘤的形成目前尚不十分明确，但普遍认为与多种因素相关。一般来说，遗传因素可能起到一定作用，有家族史的人群相对更容易长皮下脂肪瘤，据统计，约有10% - 15%的脂肪瘤患者有家族聚集现象。
遗传因素相关
基因层面影响： 研究发现，某些特定的基因变异可能与脂肪瘤的形成有关联。如果家族中有成员患有皮下脂肪瘤，那么其他家族成员携带相关易感基因的概率会相对增加，不过这并不意味着一定会发病，只是增加了患病的可能性。遗传易感性传递： 这种遗传易感性会通过基因在家族代际间传递，使得家族成员在相同的环境因素刺激下，相比没有家族史的人更易出现皮下脂肪瘤。
脂肪代谢异常方面
脂肪细胞代谢紊乱： 人体正常的脂肪代谢过程中，脂肪细胞的合成、分解等环节如果出现紊乱，就可能导致脂肪细胞异常堆积。例如，当体内某些酶的活性发生改变时，会影响脂肪的正常代谢，使得脂肪细胞过度增殖并聚积，从而形成皮下脂肪瘤。血脂水平影响： 长期血脂水平异常，比如血脂过高，会使血液中的脂肪成分增多，多余的脂肪可能会在皮下组织中沉积，为皮下脂肪瘤的形成创造条件。有研究表明，血脂异常人群中皮下脂肪瘤的发生率比血脂正常人群要高一些。
慢性炎症刺激因素
局部慢性炎症影响： 皮肤或皮下组织长期受到慢性炎症的刺激，会导致组织细胞的反应性增生。比如皮肤曾经有过反复的擦伤、感染等情况，在炎症修复过程中，可能会引起脂肪组织的异常增生，进而形成皮下脂肪瘤。炎症细胞作用： 慢性炎症过程中，会有炎症细胞浸润，这些炎症细胞会释放一些细胞因子等物质，影响脂肪细胞的生长和代谢，促使脂肪细胞聚集形成脂肪瘤样的病变。例如，巨噬细胞等炎症细胞释放的某些生长因子可能会刺激脂肪细胞增殖。