最严重的输血反应是溶血性输血反应，它是输血后红细胞破坏过多引起的一系列不良症状。
输血相关的急性溶血性反应是输血中最严重的并发症，通常是因为输入了不相容的红细胞或含有对受血者红细胞有损害作用的抗体。一旦发生，患者会出现发冷、发热、头痛、呕吐、腰痛、面部潮红、血红蛋白尿甚至尿闭、急性肾衰竭和DIC等症状，严重的甚至会导致死亡。
因此，为了避免溶血性输血反应，输血前必须严格进行ABO及Rh血型鉴定和交叉配血试验，确保输注的血液与受血者的相容；同时，还应加强输血过程中的观察，一旦出现可疑症状，应立即停止输血，并采取相应的治疗措施。