心脏瓣膜病的成因较为多样，其中退行性病变是常见原因之一，随着年龄增长，心脏瓣膜会逐渐出现老化、退变，据统计，65岁以上人群中约有1/3存在不同程度的心脏瓣膜退行性病变。
先天性因素
瓣膜发育异常： 胎儿在发育过程中，心脏瓣膜结构出现异常，比如二尖瓣畸形等情况，这是先天就存在的问题，从胚胎时期的心脏发育阶段就已形成。瓣叶、瓣环等结构异常： 先天性的瓣叶结构异常可能导致瓣膜关闭不全或狭窄，瓣环发育过小等也会影响瓣膜的正常功能。
风湿性因素
链球菌感染引发： 当人体感染A组乙型溶血性链球菌后，若未得到及时有效的治疗，就可能引发风湿热，进而累及心脏瓣膜。风湿热通常在儿童和青少年时期发病较多，在链球菌感染后2~3周左右可能逐渐出现心脏瓣膜受累的情况。瓣膜受损： 风湿热会使心脏瓣膜出现炎症反应，后续反复的炎症会导致瓣膜粘连、增厚、钙化等，影响瓣膜的开闭功能，最终引发心脏瓣膜病。
其他因素
感染性心内膜炎： 细菌、真菌等病原体感染心内膜，累及心脏瓣膜，造成瓣膜损害。例如，金黄色葡萄球菌等致病菌感染心内膜后，会在瓣膜上形成赘生物，影响瓣膜的正常结构和功能，导致瓣膜狭窄或关闭不全。创伤： 胸部受到严重创伤时，可能直接损伤心脏瓣膜，比如车祸导致胸部受撞击，就有可能使心脏瓣膜出现撕裂等损伤情况，从而引发心脏瓣膜病。