一般适量空腹吃西瓜通常不会直接导致发胖，但具体情况需综合多方面因素考量。
摄入量与热量消耗平衡时
若空腹吃西瓜量适中，且日常整体热量摄入与消耗处于平衡状态，身体能正常代谢西瓜中的糖分等能量，就不太会因空腹吃西瓜而发胖。例如，正常成年人单次空腹吃200 - 300克左右的西瓜，同时当天通过正常的运动、工作等消耗相应热量，通常不会造成热量过剩转化为脂肪储存。
摄入量过多且活动量少
当空腹大量吃西瓜，比如一次吃500克以上，而当天身体活动量又极少，西瓜中的碳水化合物等能量不能及时被消耗，就会有多余的能量转化为脂肪堆积，长期如此可能引发发胖。因为西瓜含有一定糖分，每100克西瓜大约含4克左右碳水化合物，大量摄入后多余部分易转化为脂肪。
特殊人群需注意
对于糖尿病患者等特殊人群，空腹吃西瓜更需谨慎。糖尿病患者本身血糖调节功能异常，空腹大量吃西瓜会使血糖快速升高，不利于病情控制，还可能因血糖波动对身体其他器官产生不良影响。而孕妇空腹吃西瓜也要控制量，过量可能导致血糖异常波动，影响自身及胎儿健康。