结节性红斑通常由多种因素引起。一般来说，感染是常见的诱因之一，比如链球菌感染，有研究显示约10% - 15%的结节性红斑患者发病前有链球菌感染史；结核菌感染也是引发结节性红斑的重要原因，特别是结核菌素试验阳性的人群更容易出现这种情况。
感染因素相关
细菌感染： 除了链球菌，肺炎球菌等细菌感染也可能引发结节性红斑。当人体感染这些细菌后，免疫系统会做出反应，可能导致血管炎症，进而引发结节性红斑。比如，有患者在肺炎治愈后出现了结节性红斑的症状。病毒感染： 某些病毒感染也与结节性红斑有关，像流感病毒、肝炎病毒等感染后，可能通过免疫介导的方式诱发结节性红斑。例如，有病例报道患者在流感康复后出现了结节性红斑的表现。
自身免疫性疾病相关
白塞病： 这是一种自身免疫性血管炎疾病，患者除了会出现口腔溃疡、生殖器溃疡等症状外，也常常会伴有结节性红斑。大约30% - 50%的白塞病患者会出现结节性红斑。炎症性肠病： 如克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病患者，也有较高的结节性红斑发病风险。这是因为炎症性肠病会导致机体免疫失衡，从而引发血管炎症反应，导致结节性红斑出现。
药物因素相关
磺胺类药物： 一些人在服用磺胺类药物后可能会诱发结节性红斑。比如有患者因治疗感染服用磺胺类药物后，皮肤出现了结节性红斑样的损害。避孕药： 长期服用避孕药的女性，也可能出现结节性红斑。这可能与避孕药引起的机体激素水平变化以及免疫反应改变有关。有统计发现，部分长期服用避孕药的女性中，约有一定比例出现了结节性红斑症状。